Anticuerpos de llama para bloquear la entrada del coronavirus en las células

Esta historia empieza en una llama, ese camélido andino de lana tan apreciada. Pero lo que interesa ahora a la ciencia no es su lana, sino sus anticuerpos. Porque son más pequeños –por eso se les llama ‘nanobodies’- y es más fácil trabajar con ellos para, en este caso, mejorarlos y que puedan convertirse en fármacos que dificulten la infección del coronavirus, bloqueando su entrada en las células humanas.

En el ordenador de Ramón Hurtado-Guerrero ya hay una batería de nanoanticuerpos (‘nanobodies’) diseñados computacionalmente que, una vez purificados y caracterizados, serán probados en laboratorio. Primero en células y luego en ratones.

La llama funciona aquí como una fábrica de anticuerpos frente a la covid-19, "igual que nosotros que, si nos exponemos al virus, generamos anticuerpos", apunta Hurtado, investigador Araid en el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos de la Universidad de Zaragoza. Pero los ‘nanobodies’ de llama son tan apreciados porque, además de pequeños, "son más solubles y más fáciles de expresar, lo que hace que, de forma sencilla, se puedan obtener grandes cantidades, miligramos o gramos".

Sabotaje en la llave maestra

El SARS-CoV2 tiene una llave maestra para entrar en nuestras células. Está en la proteína ‘spike’, esas espículas que sobresalen del coronavirus. Los científicos ya saben incluso qué parte de ‘spike’ encaja a la perfección con un hueco de nuestras células que haría de cerradura. El dominio RBD del ‘spike’ del coronavirus va como anillo al dedo de la proteína humana receptora del virus: ACE2. "RBD se une a ACE2 y se abre la puerta de la célula, así penetra el virus en células humanas –explica Hurtado–. Lo que pretendemos es evitar esta unión y, por tanto, impedir que el virus infecte".

Esa es la función de los nanoanticuerpos que, mediante ingeniería de proteínas, están diseñando. Que sean ellos los que se encajen en esa llave del coronavirus para bloquearla e impedir la progresión de la enfermedad. No puedo evitar pensar en un toro embolado.

Una competencia bestial

El experimento comienza inyectando en las llamas la zona del SARS-CoV2 que interesa: el dominio RBD de la proteína ‘spike’, con el fin de que "estos animales generen anticuerpos frente a esta proteína en concreto".

En este momento, "la competencia es bestial" y grupos de todo el mundo tienen los mismos objetivos, pero muy distintos medios, "por lo que los países más ricos nos ganan en casi todo", considera. En los últimos tres meses ya han aparecido nanoanticuerpos frente a RDB como fruto de investigaciones en Estados Unidos y Reino Unido y está a punto de aparecer un tercero. Por tanto, el proyecto de Hurtado, Julián Pardo y Eva Gálvez, financiado por el Gobierno de Aragón, ha tomado como punto de partida estos nanoanticuerpos ya descritos con el objetivo de mejorarlos. "Computacionalmente, en colaboración con Juan Fernández-Recio, del Barcelona Supercomputing Center, hemos diseñado 19 mutantes mejorados de esos anticuerpos".

Ya los han clonado en un vector apropiado para su expresión: la bacteria Escherichia coli, "un sistema muy sencillo y muy barato". Cuando los tengan listos y purificados, estudiarán mediante técnicas físico-químicas, cuáles se unen mejor a RBD para pasar a estudios en células de mamífero. El equipo de Julián Pardo, investigador Araid en el Instituto de Investigacion Sanitaria Aragón, y Eva Gálvez, del Instituto de Carboquímica (CSIC), evaluará cuáles inhiben más la infección. Tras ese ‘castin’ de nanoanticuerpos, solo los mejores pasarán a modelos de ratón. Estos ensayos preclínicos, en animales, podrían ser la antesala de un fármaco contra covid-19 hecho con anticuerpos neutralizantes de la infección.

Y si una llama estaba al inicio de esta historia, de nuevo la encontramos al final, ya que, gracias a su estructura tan simple, los anticuerpos de llama se pueden nebulizar y administrar mediante un inhalador. Así, la futura terapia con anticuerpos neutralizantes podría aplicarse directamente en las vías respiratorias del paciente. Aunque no forma parte de este proyecto, Hurtado ya está planeando hacer liposomas con anticuerpos en el exterior para nebulizar y que el tratamiento entre, en este caso en el ratón, por vía nasal.