Desarrollan un fármaco que revierte los síntomas del alzhéimer en ratones

Investigadores de la Facultad de Medicina Albert Einstein de Nueva York han diseñado un fármaco experimental que potencia un tipo de autofagia, un mecanismo natural de limpieza celular que elimina las proteínas no deseadas y que es capaz de revertir los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en ratones, el paso previo para que funcione en humanos.

El estudio, publicado este jueves en la revista 'Cell', ha sido dirigido por una de las científicas más destacadas de España, Ana María Cuervo, doctora titular de la Cátedra Robert y Renée Belfer para el Estudio de las Enfermedades Neurodegenerativas y codirectora del Instituto de Investigación sobre el Envejecimiento en el Albert Einstein College of Medicine de Nueva York.

"Los descubrimientos en ratones no siempre se trasladan a los humanos, especialmente en la enfermedad de Alzheimer", y "no queremos crear falsas expectativas" advierte Cuervo, pero, con esta investigación, "pensamos que podría funcionar porque lo único que estamos haciendo es reponer una función de la célula al nivel juvenil", explica la doctora. Para ello, "básicamente usamos la forma natural en que las células eliminan la toxicidad en una persona joven", insiste.

El compuesto reactiva la autofagia mediada por chaperonas (AMC), un proceso de limpieza celular clave para la salud y el envejecimiento, descubierto por esta bióloga celular en los 90. A medida que envejecemos, la autofagia pierde eficiencia y permite que las proteínas tóxicas se acumulen provocando daños a las células. Es como meter la basura en bolsas y que no se las lleve el basurero; cuando esto ocurre, el cerebro desarrolla enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer, cuyos pacientes tienen agregados proteicos tóxicos en el cerebro, como bolsas de basura en una huelga de limpieza.

En este trabajo, la doctora Cuervo demuestra que la pérdida de AMC en las neuronas contribuye al desarrollo del alzhéimer en animales y viceversa, que en modelos de alzhéimer la AMC está disminuida, lo que significa que los fármacos para reactivar esta forma de autofagia podrían tratar las enfermedades neurodegenerativas.

Primero, Cuervo y su equipo analizaron si la alteración de la AMC contribuye al alzhéimer, y para ello usaron un ratón modificado genéticamente en el que las neuronas cerebrales excitadoras carecían de este proceso de limpieza celular.

Esta falta de AMC provocó pérdida de memoria a corto plazo, dificultades de movimiento y otros problemas relacionados con los síntomas de la enfermedad de Alzheimer pero, sobre todo, alteró profundamente la proteostasis, es decir, la capacidad de las células para regular y degradar las proteínas que contienen.

Cuervo sospechaba que lo contrario también era cierto y que el alzhéimer temprano afectaba a la AMC, así que estudió un modelo de ratón de Alzheimer temprano en el que las neuronas producían copias defectuosas de la proteína tau (clave en el desarrollo de la enfermedad).

Luego, usando pacientes, observaron que el nivel de actividad de la AMC en el tejido cerebral estaba algo inhibido en las primeras fases del alzhéimer, y mucho más inhibido en los casos de los pacientes con alzheimer avanzado.

Cuando las personas llegan a los 70 u 80 años, la actividad de la AMC suele estar en torno a un 30% disminuida, una reducción de actividad que el cerebro de la mayoría de las personas puede compensar pero que, si coincide con una enfermedad neurodegenerativa, se convierte en una mezcla con efectos devastadores.

Estas investigaciones han sido la base del fármaco desarrollado por Cuervo, un compuesto que mejora la AMC elevando los niveles de un componente clave: el receptor LAMP2A, que recibe a las proteínas dañadas unidas a las chaperonas para destruirlas en los lisosomas (los 'puntos limpios' en los que se elimina la basura celular).

Este compuesto, denominado CA, restaura el LAMP2A a niveles juveniles y ayuda a la AMC a deshacerse de la tau y otras proteínas defectuosas para que no forme cúmulos tóxicos. El medicamento, suministrado a dos modelos diferentes de ratón de la enfermedad de Alzheimer durante 4 a 6 meses, mejoró la memoria, la depresión, la ansiedad y la capacidad motora sin dañar otros órganos.

"El fármaco no ataca la causa del alzhéimer, sino la consecuencia, que es la acumulación de proteínas tóxicas dentro de la célula, la que causa los síntomas. Por eso, si funciona esperamos poder mantener a los pacientes asintomáticos, como cuando tenían 20 años", detalla la doctora.

Para ello harán falta estudios con otros animales más parecidos a los humanos (para asegurarse de que no tiene efectos tóxicos), mientras Cuervo y su equipo siguen buscando mecanismos alternativos para estimular la limpieza celular y ver si se pueden usar en otras enfermedades.