Describen por primera vez cómo el patógeno de la tuberculosis es capaz de reprogramar el proceso de generación de células inmunitarias en su beneficio

Este hallazgo permitirá avanzar en el desarrollo de vacunas contra la tuberculosis, que causa la muerte de 1.4 millones de personas al año

Joaquín Sanz, investigador Ramón y Cajal en el instituto BIFI-Unizar, ha colaborado en el estudio internacional publicado en la revista científica Cell

Joaquín Sanz, investigador Ramón y Cajal en el Instituto de Biocomputación y Física de sistemas complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza, ha colaborado en el descubrimiento de un nuevo mecanismo inmunológico que el bacilo Mycobacterium tuberculosis (Mtb) -patógeno causante de la tuberculosis (TB)- utiliza para reprogramar en su favor la generación de células inmunitarias en la médula ósea durante la infección. El estudio es fruto de una colaboración entre científicos canadienses, estadounidenses, portugueses y españoles, y se ha publicado en la prestigiosa revista Cell.

En el artículo, se describe por vez primera cómo, tras una infección por Mtb, el patógeno alcanza la médula ósea del huésped para modificar el proceso de diferenciación de las células madre ahí presentes en células sanguíneas maduras. Como resultado, la frecuencia y capacidad bactericida de las células del sistema inmunológico innato que ahí se producen se ve mermada, lo que facilita posteriores infecciones. En el equipo de investigación, liderado por el profesor Maziar Divangahi, inmunólogo de la Universidad McGill, y Luis Barreiro, genetista de la Universidad de Chicago, participó el investigador Joaquín Sanz, líder de la línea de Genómica computacional y Biomedicina de sistemas del instituto BIFI en la Universidad de Zaragoza.

Las células madre, clave para entender las diferencias entre susceptibilidad y resistencia frente a TB

Dos años antes, el mismo equipo había demostrado que la exposición de las células madre de la médula ósea a la vacuna antituberculosa BCG reprograma estas células para generar una inmunidad innata mejorada contra la TB. Dichos resultados, también publicados en Cell en 2018, planteaban una cuestión clara: si la exposición de la médula a una micobacteria atenuada como es la vacuna BCG conllevaba un efecto beneficioso para el huésped, ¿cuál sería el resultado de exponer la médula a una forma virulenta del patógeno (Mtb).

Esta pregunta se responde en el nuevo estudio, donde, utilizando el ratón como modelo animal de la enfermedad, el equipo demuestra que, en una etapa temprana de la infección, las bacterias se trasladan de los pulmones a la médula y reprograman las células madre para deteriorar la inmunidad innata del huésped. Esto compromete la capacidad bactericida de estas células del sistema inmune innato, que constituyen la primera línea de defensa de nuestro organismo ante subsiguientes infecciones. El estudio subraya la importancia de las interacciones que se dan en la médula entre células madre del sistema inmune innato y micro-organismos, y delinea las condiciones para que éstas generen efectos beneficiosos o perjudiciales para el huésped.

Inmunidad entrenada: un poderoso aliado frente a viejas y nuevas enfermedades.

Debido a la dificultad para conseguir vacunas eficaces contra la tuberculosis, múltiples enfoques se investigan simultáneamente para luchar contra esta vieja enfermedad. En este contexto, la utilización de la inmunidad entrenada del sistema inmune innato, el cual se creía ajeno a cualquier posibilidad de entrenamiento o adquisición de memoria hasta hace poco, constituye un recurso novedoso y prometedor que el equipo detrás de este estudio está explorando.

La principal razón de ello es que la inmunidad entrenada conlleva efectos beneficiosos no específicos, válidos contra todo tipo de patógenos, incluyendo ciertos virus respiratorios. Esta es la hipótesis fundamental detrás de varios ensayos clínicos que se encuentran en desarrollo en varios países, incluida España, representada por el instituto barcelonés Germans Trias, para determinar si la vacuna antituberculosa BCG puede mejorar el sistema inmunológico innato, no contra el propio Mtb, sino contra el SARS-CoV-2, responsable de la COVID-19. Aunque el campo de la inmunidad entrenada se encuentra en su infancia, estudios multi-disciplinares como este, destinado a identificar los factores asociados a inmunidad entrenada en contraposición a los que aumentan la susceptibilidad del huésped son esenciales para la consecución de tales logros.

Joaquín Sanz / Grupo de Genómica Computacional y Biomedicina de Sistemas.

En el estudio participó el investigador Joaquín Sanz, líder del grupo de Genómica Computacional y Biomedicina de Sistemas, del Instituto BIFI, y el departamento de Física Teórica (Universidad de Zaragoza). Joaquín Sanz es Doctor en Física por la Universidad de Zaragoza. Desde la finalización de su tesis doctoral, su trabajo investigador en Biología de Sistemas le llevó primero al Hospital Pediátrico Sainte Justine, en Montreal, Canadá, y la Universidad de Chicago, donde se integró en equipos multi-disciplinares formados por matemáticos, físicos, biólogos e inmunólogos. Desde 2019 lidera la línea de Investigación interdisciplinar en Genómica computacional y Biomedicina de Sistemas en el BIFI, dedicada al desarrollo de modelos matemáticos para la descripción de datos experimentales en investigación de enfermedades infecciosas y auto-inmunes.

El estudio

M. tuberculosis reprograms hematopoietic stem cells to limit myelopoiesis and impair trained immunity. N. Khan, J. Downey, J. Sanz, E. Kaufmann, B. Blankenhaus, A. Pacis, E. Pernet, E. Ahmed, S. Cardoso, A. Nijnik, B. Mazer, C. Sassetti, M. Behr, M. Soares, L. Barreiro and M. Divangahi. Cell 183, 752–770, 2020

Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420313039