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Un estudio que publica la revista 'Science Translational Medicine' aporta claves sobre cómo actúa la variante 7 del receptor de andrógeno en la resistencia a la enzalutamida y propone usarlo como diana terapéutica
Un tumor puede responder inicialmente bien a un fármaco, pero acabar desarrollando una resistencia que le permita escapar de alguna forma de su acción. Por eso, entender los mecanismos que generan estas resistencias es un punto importante en la investigación oncológica. Ahora, un estudio que acaba de ser publicado en Science Translational Medicine ha buscado entender cómo funciona uno de estos mecanismos en el contexto del cáncer de próstata.
En concreto, un equipo de investigación dirigido por Mithila Sawant, de la Universidad de Washington en St. Louis (Estados Unidos) han vinculado la resistencia a la enzalutamida, un antagonista de los receptores de andrógeno de segunda generación, en la células de cáncer de próstata resistente a la castración con una modificación en el receptor de andrógenos, la variante alternativa 7 o AR7. "Este mecanismo ya se sabía que es un factor en la resistencia en el cáncer de próstata. Este estudio se centra en entenderlo de forma más profunda y propone un modo de bloquearlo para revertir esta resistencia. Básicamente abre una nueva estrategia que deberá ser probada ahora en la clínica", explica David Olmos, especialista en cáncer de próstata del Instituto de Investigación 12 de Octubre y quien ha valorado para este medio la publicación.
Un modelo limitado para el estudio
En la primera parte del artículo publicado ahora, Mithila Sawant y su equipo descubrieron que el proceso de modificación del receptor de andrógeno dependía de una enzima llamada ACK1 que generaba cambios en la transcripción y que ocasionaban que las células se desensibilizasen a la enzalutamida. Esta investigación la llevaron a cabo en un modelo de ratón en el que utilizaron dos líneas celulares procedentes de pacientes y que son modelos ya establecidos de laboratorio.
David Olmos apunta que aunque esta investigación es interesante, falta todavía mucho camino por recorrer. "En el estudio no terminan de confirmar cómo de relevante es este mecanismo en los pacientes, ya que la resistencia normalmente suele ser multifactorial. También los modelos que se han utilizado en la investigación son muy dependientes del mecanismo AR7, con lo cual yo creo que será fundamental que este trabajo se continúe con una validación más técnica o con más muestras clínicas y diversidad de modelos para saber cómo de útil puede ser el mecanismo de inhibición. Aunque sí es cierto que este trabajo ha aumentado el conocimiento de cómo podemos atacar este mecanismo".
En este sentido, el investigador del 12 de Octubre considera que sería interesante el poder seguir estudiando este mecanismo empleando los conocidos como PDX, modelos de ratón a los cuales se les implanta tejido tumoral extraído de un paciente. "Con estos modelos sí que se podría saber si este mecanismo es realmente relevante en la resistencia ya que se trataría de modelos en los cuales coexistirían otros mecanismos. También sería interesante ver en muestras pareadas de pacientes, antes de iniciar el tratamiento y cómo cambia luego la enfermedad".
Una diana para un nuevo medicamento
La segunda parte del estudio publicado en Science Translational Medicine planteó tratar a los ratones con tumores de próstata resistentes a la castración y resistentes a la enzalutamida con dosis orales de (R)-9b, una pequeña molécula experimental que inhibe ACK1. Este tratamiento suprimió la modificación del receptor de andrógenos y redujo los tumores en los animales, lo que sugiere que el crecimiento del cáncer resistente a la enzalutamida se basa en este mecanismo y podría ser un objetivo terapéutico en humanos.
Actualmente (R)-9b no se ha probado todavía en humanos y es un candidato a fármaco que solo se ha utilizado en modelos de ratón. Olmos señala que sería necesario realizar nuevos estudios que permitieran llevar su uso a pacientes humanos, pero que antes sería preciso hacer estudios de toxicidad o biodisponibilidad entre otros. "Lo que pasa como en cualquier fármaco en desarrollo es que una cosa es el candidato que se utiliza en los estudios preclínicos y otra el que llega a la clínica. Normalmente esto conlleva modificaciones y realizar más estudios de Fase 1 y 2, para evaluar su seguridad y la dosificación".
La importancia de la Enzalutamida
La enzalutamida, al igual que la palutamida, es un fármaco antiandrógeno de segunda generación cuyo uso está muy extendido en los pacientes con una enfermedad en estadio metastásico. Aunque las últimas investigaciones han hecho que sus indicaciones hayan empezado a ampliarse y se esté empezando a usar en fases más precoces del tumor. Sin embargo, uno de los obstáculos con los que se encuentran los oncólogos es precisamente la generación de resistencias.
"Estas vienen motivadas por mecanismos fisiológicos de respuesta al estrés. Sin que se lleguen a utilizar estos fármacos es posible que ya estén presentes, pero cuando empezamos el tratamiento, por selección de las células resistentes acaban manifestándose. Esto no sucede por igual en todos los pacientes. Hay algunos en los que pueden pasar años hasta que aparezcan, pero en otros pueden surgir a los pocos meses", comenta David Olmos, quien insiste en que el mecanismo de AR7 no es el único. "Es frecuente y es relevante, eso es cierto, y los pacientes que lo desarrollan de forma precoz tienen un peor pronóstico".
