Un macroestudio en alta resolución abre la puerta a estrechar el cerco en la lucha contra el cáncer

Alberto J. Schuhmacher, jefe del Grupo de Oncología Molecular en el IIS Aragón, reflexiona sobre el cáncer tras la publicación del paquete de artículos por el grupo Nature, los cuales suponen un análisis sin precedentes sobre esta enfermedad, dando un giro a todo lo que se sabía hasta ahora

Science Media Centre España publicó la reacción de Alberto J. Schuhmacher, investigador ARAID y jefe del Grupo de Oncología Molecular en el Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS Aragón):

«El cáncer es un crimen celular organizado. En las últimas décadas ha cambiado nuestra visión del cáncer y estos artículos confirman muchas cosas que intuíamos, pero ahora, gracias al desarrollo de potentísimas tecnologías, se confirman. 

Si viéramos al cáncer como un atraco a un banco, la visión clásica que teníamos era la de un atraco a un banco en el lejano Oeste. El ladrón era un tipo con un pañuelo tapándole la cara que entraba en el banco con una pistola, robaba la caja y se iba galopando en su caballo. La célula tumoral hacía todo e iba acumulando mutaciones. 

La visión en los últimos años ha ido cambiando. Para atracar un banco hace falta más de una persona, como en Ocean´s Eleven. Uno es el cerebro que coordina todo, pero necesita ayuda. En su equipo hay un piloto con un vehículo en la puerta, otro que amordaza a los guardias y, con lo complicadas que son las cajas fuertes de hoy en día, se necesitan expertos en explosivos, soldadores e informáticos. Por lo menos.  

Estas publicaciones que se presentan explican y profundizan, por un lado, en el papel de células que están en el tumor, pero no son tumorales, lo que conocemos como ‘microentorno tumoral’. Estas incluyen a los vasos sanguíneos que dan nutrientes, oxígeno y factores, el sistema inmunitario que, en lugar de atacar al tumor, es engañado por este para explotarlo en su propio beneficio, células de soporte, etc.  Y se reeducan y evolucionan con el tumor. 

Lo que es más interesante: estos trabajos confirman que en los tumores no todas las células deben acumular todas las mutaciones para iniciarse. El ‘cerebro’ del crimen puede estar repartido entre varias células tumorales, al menos en algunos tipos de cáncer de colon, pero será extensivo a muchos cánceres. En lugar de que una célula tumoral acumule todas las mutaciones y surja el tumor de una única célula tumoral que lo tiene que hacer todo, los tumores pueden surgir partiendo de varias células alteradas que se complementan y se van seleccionando conjuntamente. 

Estos trabajos aportan complejidad a la mirada que teníamos del cáncer y abren una brecha por la que entra luz hacia nuevos y mejores diagnósticos, tratamientos y prevención de muchos tipos de cáncer».

El macroestudio

Varios artículos publicados en Nature analizan las etapas más iniciales de la formación de un tumor, incluso antes de que aparezca. Asimismo, otro grupo de trabajos se ha centrado en las estructuras internas de múltiples tipos de tumores, entre ellos los de mama, colon, páncreas, hígado, riñón y útero logrando por primera vez una visión en 3D.

En conjunto, “la colección completa de trabajos publicados hoy en varias revista va a ser un hito en la investigación del cáncer. En conjunto abarca desde los primeros eventos que dan origen al turno y la otra se centra en cómo evoluciona el tumor hacia la iniciación y la metástasis”, explica a SINC Ángela Nieto, profesora de Investigación en el Instituto de Neurociencias de Alicante y coordinadora de Conexión Cáncer-CSIC, una red de investigación que aglutina a los centros del CSIC donde se investiga en esta prevalente enfermedad.

Nieto, que fue galardonada en 2019 con el Premio Nacional de Investigación “Santiago Ramón y Cajal”, precisamente por su labor pionera en el estudio de la transición epitelio-mesénquima, un proceso biológico transcendente en la comprensión del origen del cáncer y la formación de metástasis, explica la enorme importancia de los dos enfoques de los trabajos.

La clave ha estado en la utilización de una resolución muy alta que permite obtener una información muy precisa de muchas de las células del tumor y de las diferencias entre ellas

Ángela Nieto, profesora de Investigación en el Instituto de Neurociencias de Alicante

En ambos casos, apunta, la clave ha estado en la utilización de una resolución muy alta que permite obtener una información muy precisa de muchas de las células del tumor y de las diferencias entre ellas.  

“Por un lado, el grupo de trabajos que se enfocan en los eventos más tempranos, incluso antes de que haya aparecido el tumor, nos permitirá hacer diagnósticos mucho más precoces e incluso pensar en la prevención del cáncer, lo cual es algo extraordinario. Otro grupo de trabajos han logrado generar mapas tridimensionales que permiten analizar la evolución del tumor”, resaltaNieto.

Así define el resultado la coautora principal Li Ding: “Por fin podemos ver lo que hasta ahora solo habíamos podido deducir sobre las estructuras tumorales y su complejidad». Ding es catedrática de Medicina de la Universidad de Washington, y su laboratorio estudia los genomas tumorales para averiguar qué impulsa al cáncer en su desarrollo.

“Este otro enfoque es fruto de un esfuerzo enorme de varias instituciones dentro del consorcio Human Tumor Atlas Network. Un análisis de una altísima resolución de la organización interna de distintos tipos de cáncer en pacientes”, explica Nieto.

Estos mapas detallados en 3D muestran la estructura interna de múltiples tipos de tumores, entre ellos los de mama, colon, páncreas, hígado, riñón y útero, a partir de muestras de unas 2.000 personas, que ha permitido llevar a cabo un análisis exhaustivo y sin precedentes de la arquitectura de los tumores en 3 dimensiones, para poder observar las interacciones celulares entre las células tumorales y el microambiente del tumor.

Una buena parte del grupo de artículos publicados hoy en distintas revistas del grupo Nature por miembros de la Red del Atlas de Tumores Humanos (HTAN, por sus siglas en inglés), están financiados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE UU.

HTAN es una red colaborativa de Centros de Investigación y un Centro de Coordinación de Datos central que están construyendo atlas tridimensionales de las características celulares, morfológicas y moleculares de los cánceres humanos a medida que evolucionan desde lesiones precancerosas hasta la enfermedad avanzada.

“Este esfuerzo titánico llevado a cabo en tumores de distintos tipos va a constituir una base de datos de tamaño colosal. Se trata de datos fundamentalmente descriptivos, que nos enseñan cómo son los tumores. El siguiente paso será comprobar si las numerosas hipótesis que surgen del conocimiento de todos estos nuevos datos se confirman, para lo que hace falta seguir investigando”, explica Ángela Nieto.

La vida secreta de los tumores al descubierto

«Hasta ahora sabíamos que en el tumor había células cancerosas, inmunitarias y estructurales que a veces protegían al cáncer de la quimioterapia [creando resistencia al tratamiento] y del ataque del sistema inmunitario, pero ahora podemos ver realmente esas líneas de batalla”, matiza Ding, en referencia a los mapas tridimensionales que han logrado.

Este atlas en 3D permite literalmente ver cómo difieren las regiones del tumor y cómo cambia su comportamiento cuando se extiende a otros órganos, formando metástasis. O incluso su reacción en respuesta a la terapia.

Este estudio muestra que los tumores se organizan en “vecindarios”, que constituyen el microambiente del tumor y exhiben diferentes mutaciones que impulsan su crecimiento y que probablemente necesiten diferentes estrategias de tratamiento, explican los investigadores.

Según los investigadores esto tendrá implicaciones en la lucha contra el cáncer, porque podrían ser necesarios distintos tratamientos específicos para abordar las mutaciones clave en los distintos vecindarios del tumor en cuanto al tratamiento.

Esta visión tridimensional tiene el potencial de transformar cómo se entiende el cáncer en la actualidad y mejorar su tratamiento en el futuro, según la experta de la universidad de Washington. Estaríamos así, ante “una nueva era en la investigación del cáncer”.

El trabajo también permite una comprensión del metabolismo tridimensional del cáncer que influirá en la eficacia de los tratamientos actuales, y a veces dará información sobre el motivo de su ineficacia. “Conducirá al desarrollo de nuevos tratamientos contra el cáncer. Es realmente transformador», afirma otro de los investigadores.

Además, han descubierto que algunas zonas del tumor pueden presentar una elevada actividad de las células inmunitarias, lo que se conoce como regiones calientes. El mismo tumor también tiene regiones frías que no tienen mucha, o ninguna, actividad inmune.  

Las regiones calientes suelen responder bien a las inmunoterapias, pero las frías no, lo que posiblemente ayude a explicar por qué algunos tumores parecen responder bien a las inmunoterapias al principio y luego desarrollan resistencia.

Metástasis

Del proceso que permite al cáncer propagarse a otros órganos, las metástasis, se ocupa uno de los artículos publicados hoy, concretamente en Nature Medicine, cuya primera autora es Johanna Klughammer, del Klarman Cell Observatory del Broad Institute de Harvard y el MIT.

Los investigadores han creado un mapa espacial y celular basándose en 67 biopsias tumorales de pacientes con cáncer de mama metastásico y han identificado diferencias en la composición celular y la infiltración de células T, una clase de glóbulos blancos que forma parte del sistema inmunitario.

Este es un aspecto muy importante de estudio, señala Nieto, galardonada en 2019 con el Premio Nacional de Investigación “Santiago Ramón y Cajal”, precisamente por su labor pionera en el estudio de la transición epitelio-mesénquima, un proceso biológico transcendente en la comprensión del origen del cáncer y la formación de metástasis.

Precisamente hace un par de semanas un trabajo en Nature Cáncer, liderado por Nieto, que analizaba también la evolución del tumor hacia la metástasis, encontrando respuestas anti y pro tumorales.

Sin duda esta línea que intenta “cercar” la expansión de las metástasis es prometedora para luchar contra el arma más potente del cáncer, la colonización de otros órganos distintos a los que se forma.

Fuente 1: Science Media Centre (SMC).

Fuente 2: SINC

Imagen principal: Linfoma de Burkitt / Wikipedia

Derechos: Creative Commons.

Referencias:

Mo, CK., Liu, J., Chen, S. et al. Tumour evolution and microenvironment interactions in 2D and 3D space. Nature. 

Klughammer, J., Abravanel, D.L., Segerstolpe, Å. et al. A multi-modal single-cell and spatial expression map of metastatic breast cancer biopsies across clinicopathological features. Nat Med. 

Youssef, K.K., Narwade, N., Arcas, A. et al. Two distinct epithelial-to-mesenchymal transition programs control invasion and inflammation in segregated tumor cell populations. Nat Cancer (2024).