Un nuevo estudio revela el papel crucial de LUBAC en la señalización de LTβR y su impacto en el pronóstico del cáncer de hígado

Investigadores del Cancer Institute de la UCL (Londres), la Universidad de Colonia, el IIS Aragón y la Universidad de Stuttgart han hecho un descubrimiento revolucionario en el campo de la biología del cáncer, identificando a LUBAC (Linear Ubiquitin Biding Assembly Complex, complejo de ensamblaje de cadenas lineales de ubiquitina) como un elemento clave para la señalización pro-tumorigénica del receptor de linfotoxina β (LTβR)

Investigadores del Cancer Institute del University College de Londres (UCL), la Universidad de Colonia, el Instituto de Investigación Sanitaria Aragón y la Universidad de Stuttgart han hecho un descubrimiento revolucionario en el campo de la biología del cáncer, identificando a LUBAC (Linear Ubiquitin Biding Assembly Complex, complejo de ensamblaje de cadenas lineales de ubiquitina) como un elemento clave para la señalización pro-tumorigénica del receptor de linfotoxina β (LTβR). Este trabajo, publicado recientemente por la prestigiosa revista Cell Death and Differentiation, perteneciente al Nature Publishing Group, tiene importantes implicaciones para comprender los mecanismos moleculares del desarrollo tumoral inducido por inflamación, particularmente en el cáncer de hígado.

El receptor LTβR es bien conocido por su papel en el desarrollo y la maduración de los órganos linfoides, y es capital para el correcto funcionamiento del sistema inmunitario. Sin embargo, su activación también favorece la propagación y el crecimiento de los tumores al activar la secreción de factores proinflamatorios. A pesar de su importancia, hasta ahora no se tenía una comprensión detallada de cómo funciona la señalización de LTβR.

En este estudio, codirigido por el profesor Henning Walczak, el Dr. Diego de Miguel y la profesora Nieves Peltzer, y llevado a cabo por el Dr. Yu-Guang Chen y colaboradores, se descubrió que LUBAC es un componente esencial y previamente no reconocido del complejo de señalización LTβR (LTβR-SC). Encontraron que las cadenas lineales de ubiquitina generadas por LUBAC facilitan el reclutamiento de varios factores necesarios para ajustar la señalización de LTβR, regulando de manera cooperativa el equilibrio entre la señalización canónica y no canónica de NF-κB. Así, LUBAC es responsable de generar la secreción de citoquinas proinflamatorias y protumorigénicas tras la activación del LTβR mediante la activación de la vía canónica de NF-κB.

Según el estudio, este mecanismo parece ser particularmente relevante para los pacientes con cáncer de hígado. En este sentido, tal y como afirma Yu-Guang Chen: “basándonos en nuestros innovadores hallazgos bioquímicos sobre la señalización de LTβR, realizamos un análisis bioinformático que indica que la existencia de una alta expresión de LTβR junto con una alta expresión de LUBAC se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de hígado. Esto resalta la importancia clínica de la señalización inflamatoria mediada por LTβR y LUBAC”.

Por otro lado, los autores demuestran que este nuevo mecanismo descrito también puede observarse en otros tipos de células cancerosas además del cáncer de hígado, lo que sugiere que podría ser un mecanismo protumorigénico más general. El Profesor Walczak afirma que “en este estudio redefinimos cómo funciona la señalización de LTβR y mostramos que es decisiva para la activación protumorigénica de NF-kB en varios tipos de cáncer”. En la misma línea se expresa el Dr. de Miguel: “aunque en nuestro estudio nos centramos principalmente en el cáncer de hígado, mecanismos similares podrían estar detrás del desarrollo de otros cánceres que se sabe que son impulsados por la inflamación. Estudios futuros lo revelarán”. Finalmente, la profesora Nieves Peltzer resalta la relevancia clínica inmediata de los resultados mostrados en el estudio: “nuestros hallazgos tienen el potencial de desarrollar biomarcadores de estratificación de pacientes y estrategias terapéuticas dirigidas a la actividad de LUBAC”

Este descubrimiento representa un avance significativo en nuestra comprensión de los fundamentos moleculares de la señalización de LTβR y su papel en la progresión del cáncer. Los investigadores son optimistas de que estos conocimientos abrirán el camino a nuevas aproximaciones terapéuticas para mejorar los resultados de los pacientes con cáncer de hígado.

Link de acceso al artículo: https://www.nature.com/articles/s41418-024-01355-w

Imagen:  Diego de Miguel, uno de los investigadores principales del estudio